在病理和生理情況下，具有信號及效應作用的一氧化氮（NO）對腸道屏障功能的調節(jié)具有重要作用。胃腸道的NO可能來源于腸神經元、血管內皮細胞、間質細胞以及黏膜下各種炎性細胞如肥大細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等，腸道細菌也可產生大量NO。

腸細胞是NO的另一重要來源。NO合成酶以兩種形式存在，結構酶和誘導酶，后者在正常情況下不一定起作用，但受細胞因子或內毒素刺激時，誘導酶可大量生成，并合成大量NO。在消化道炎癥性病變如潰瘍性結腸炎的活檢標本中可發(fā)現(xiàn)誘導型NO合成酶（iNOS）增加，注射內毒素后可發(fā)現(xiàn)鼠空腸及結腸iNOS mRNA表達增加。這一結果表明，不同炎癥狀態(tài)中均有腸上皮iNOS誘導產生增加，當然這些研究仍不能排除局部浸潤的腸炎性細胞誘導產生的 iNOS增加。但Tepperman等給動物注射內毒素后所分離的腸細胞中有iNOS上調現(xiàn)象。因為如事先注射抗中性粒細胞抗血清，僅能阻止白細胞的浸潤，但對iNOS活性無影響，因此提示內毒素血癥時腸 iNOS上調作用與腸細胞有關，而與炎性細胞無關。此外，研究者在內毒素血癥的小鼠腸上皮細胞中發(fā)現(xiàn)亞硝酸復合體形成，且腸細胞與細胞因子混合培養(yǎng)可誘導腸細胞產生更多的iNOS。這些證據進一步支持腸細胞可誘導產生NO的假說。

NO對腸黏膜屏障功能的作用是雙向的，即有利也有害。NO對維持腸黏膜屏障功能是必需的，證據有：在正常貓腸系膜上動脈中輸入NOS抑制劑L-精-氨-酸可明顯增加上皮細胞對水溶性物質如51Cr-EDTA的通透性；在缺血-再灌注貓及內毒素誘導的鼠黏膜損害模型中，輸入NO可減輕腸黏膜的通透性。也有相反報道，阻斷NO生物合成可加劇缺血-再灌注及內毒素誘導的腸通透性增加。

但另有資料顯示，NO產生過多對胃腸道黏膜有損害作用，如NO供體硝-普-鈉應用可使小鼠結腸及胃黏膜細胞受損。有報道稱LPS注射后鼠腸上皮細胞活性降低是通過NO依賴機制實現(xiàn)的；有也報道稱NO供體或NO可增加單層培養(yǎng)細胞的通透性。

與其他因素促使腸通透性增加相似，NO對腸黏膜屏障功能的損害作用也是通過ATP耗盡實現(xiàn)的。一般通過以下幾個機制來耗盡ATP：激活PARP，抑制線粒體呼吸鏈；抑制糖酵解酶——甘油醛-3-磷酸脫氫酶。除ATP耗盡作用外，也有報道腸黏膜細胞暴露于NO供體后，可使細胞內Ca2+濃度增加，從而影響腸屏障功能，嚴重時可使細胞死亡。

腸道NO的許多有害作用不是由NO本身的作用所致，而是通過過氧化亞硝酸鹽發(fā)揮作用，后者是NO與超氧自由基反應后所產生的。過氧化亞硝酸鹽的毒性作用與其結合酸（過氧化亞硝酸）的強力氧化特征有關，在酸性條件下，有利于過氧化亞硝酸形成。值得注意的是，NO介導的腸上皮通透性增加在pH低值時更易發(fā)生。